文：haon
在几乎普遍悲观的观望态度下，首个国产PD-1闯关FDA的过堂考结果终于来了，这不仅是一个企业在战斗，而是一整个行业同呼吸共命运的在陪考，有着极其重要的风向标作用。
美东时间2月10日15:00（北京时间2月11日凌晨4点），10万+医药人直播围观，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）将就礼来/信达联合研发的PD-1抗体信迪利单抗(sintilimab) 针对非鳞状非小细胞肺癌的BLA申请结果终于揭晓。
从最终15位专家的投票情况来看，有14位专家认为信达/礼来PD-1需要额外的适用于美国病人和美国医疗临床试验证明，也就是说，从大部分ODAC专家认为，信达/礼来PD-1不被建议直接获批。
在此前FDA 肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur态度从“欢迎”到“严审”的变脸后，这个结果来得并不意外。
在审评过程中，双方不时闪出火药味，比如FDA质疑中国临床数据的可靠性、尽管核查没有发现问题。礼来试图把NDA前与FDA的沟通等同与试验开始前与FDA沟通也令FDA负责人非常恼火。
而在结果出来后，信达方面反应迅速。
2月11日一早，信达方面发布公告表示，ORIENT-11是一项高质量、高标准、由经验丰富的临床研究者参与的符合全球认证GCP要求的中国临床试验。
ORIENT-11试验结果数据展示了信迪利单抗的良好的风险获益关系。FDA没有任何对于信迪利单抗安全性和有效性问题的质疑。本公司和礼来制药将继续与FDA配合完成新药上市申请的审评工作。ODAC就已上市和临床中的肿瘤药品，为FDA提供独立的专业性意见。FDA在新药审批过程中将采纳ODAC的投票意见，但ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力。
值得一提的是，靴子落地后，尽管是个利空消息，但二级市场的投资者对于信达生物的反应也基本企稳。
2月11日，截至目前发稿，信达生物（1801.HK）跌超2%。截至目前，信达生物距离最高点107.1港元/股， 跌幅超67%。
01 信达/礼来PD-1”大考“焦点
本次关于信达/礼来PD-1的ODAC的主要流程为：
1、ORIENT - 11研究设计和结果剖析
2、外国数据的监管框架：CFR；ICH的GuidancesE5和E17审视
3、对美国人口的普适性的关键审查问题
4、OD AC讨论、投票
本次关于信达/礼来PD-1的ODAC过堂会的焦点，主要有：
（一）Orient-11试验china-only肿瘤数据能否适用于美国患者？
值得一提的是，在信迪利单抗闯关FDA之前，只有百济神州的泽布替尼主要使用中国人群数据（有几位海外患者）在FDA申请成功。
ORIENT-11研究
是一项评估信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、3期对照临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT03607539）。
主要研究终点是由独立影像学评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、安全性等。研究共入组397例受试者，按照2:1随机入组，分别接受信迪利单抗注射液200mg或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗，每3周给药1次，完成4个周期治疗后，进入信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持阶段，治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至信迪利单抗单药治疗。
ORIENT-11的研究结果已于2020年发表。截至期中分析数据截止日，中位随访时间为8.9个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位PFS分别为8.9个月和5.0个月（HR=0.482, 95%CI: 0.362-0.643, P＜0.00001）；经确认的客观缓解率（ORR）由29.8%提高到51.9%。ODAC专家认为，
Orient-11试验仅在中国进行，而不是全球多中心临床，不符合ICH E17指导原则的描述，鉴于单一国家性质，Orient-11的结果不适用于美国患者。
此前，FDA在审查文件中也指出，使用来自单一国家试验的外国数据进行药物申请标志着“偏离了几十年来（多区域临床试验）作为药物开发的一贯方法”。
（二）在没有与FDA充分的沟通下，使用不符合美国的监管标准。
礼来/信达方面表示，这个项目在启动之前就已经和FDA进行沟通了，申办方在陈述自己观点时候也强调和FDA保持沟通并积极反馈。
礼来/信达方面提供的时间轴
但FDA自己整理出的时间轴显示，这个项目从启动到中期结果出来之前都没知会FDA。
具体阐述为：
2015年，礼来从信达生物获得了该项目的许可。2017年ICH E17生效。【ICH E17泛指多区域临床试验计划与设计的一般原则，自诞生起就成为了E系列（有效性指导原则）中最受关注的一项，用来提高MRCT在全球监管递交中的可接受度，它并不是一项孤立的原则，而是从有着20年历史的E5（种族因素）演化而来，且集合了E5、E6（临床试验管理规范）、E8（临床研究的一般考虑）、E9（临床试验的统计学指导原则）的智慧。】2018年8月20日Keytruda联合化疗即获批用于治疗非鳞状NSCLC，NSCLC临床一线疗法已经从化疗变为免疫治疗+化疗联合治疗。而2018年8月23日，礼来/信达ORIENT-11才启动。从时间顺序上来看，但ORIENT-11试验既罔顾了E5&E17等原则，礼来/信达又没有及时更新知情同意指南，并告知入组患者已经存在的更有效的Keytruda联合化疗方式。
（三）不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）。
从下表可以看出，美国批准NSCLC基本都以OS终点为主。
对于以上问题，而在此前的内部审查文件中，FDA就采取严厉的语气，批评Orient-11试验“在没有FDA咨询或监督的情况下，使用不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）”而开展。
而专家委员会也认为，只有将信达/礼来PD-1与经批准的PD-1疗法进行比较，FDA才能确信这种新药物的疗效。
基于以上关键问题等，15位专家中，最终有14位专家在关于“是否需要额外的适用于美国病人和美国医疗临床试验证明？”的投票环节选择“yes”。
值得欣慰的是，有1位专家选择“no”，这对于遭受一番”拷打”后的信达/礼来PD-1多多少少有一些的安慰。
该专家的主要观点为：尽管信达/礼来PD-1整体申报流程有瑕疵，但不影响这个药物疗效本身，使用交叉设计的PFS终点并没有硬伤，FDA检查并未找到实际作假证据，应该鼓励便宜、有效的治疗方法应该被鼓励进入美国。
值得一提的是，本次ODAC研讨会的决定，虽不能直接等同于下个月的FDA对于信达/礼来PD-1最终审批结果，此前虽然出现过FDA没有采用ODAC专家意见，批准Biogen的阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm（aducanumab）上市的情况，但一般情况下，FDA会遵照ODAC专家委员会的投票结果。
对于该结果，礼来方面表示失望。
此前，礼来Van Naarden曾在一个电话会议表示出对于该PD-1有一个“颠覆性定价策略”，希望以价格优势让美国患者获益。但此次FDA强调：“不会考虑药品定价或竞争的监管决策，成本和药品定价不应作为ODAC会议的讨论主题。”
最后，礼来方面表示，未来将协同信达继续与FDA保持合作，以完成审查工作。
02 寒冬之下的国产创新药出海风向标毫无疑问，这是一场备受中国乃至全球医药业界关注的“大考”，全球直播的关注热度火爆。主要原因在于——
1、本次信迪利单抗针对非鳞状非小细胞肺癌的在美国FDA的BLA申请，Orient-11试验仅在中国进行，FDA是否会认可China-only肿瘤研究？
2、在FDA审批中收紧的趋势下，未来FDA会提高对于国产PD-（L）1、国产创新药的审核门槛？
3、FDA的态度从“欢迎”到“严审”变脸，是否意味着在“内有外患”的医药寒冬下，中国药企出海征程变得更加艰难？
2019年，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur在2019年美国癌症研究协会（AACR）会议上发表评论：“鼓励中国公司通过在中国复制国外试验，以较低的成本为美国PD-1/L1领域带来竞争。当时，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1开发商的高定价。”
这一评论激发了将中国制造的PD-1/L1抑制剂引入美国的热情。
除礼来和信达生物外，诺华后来还与百济神州合作开发tislelizumab（替雷利珠单抗），而EQRx获得了基石药业sugemalimab（舒格利单抗）的独家权利。此外，Coherus Biosciences与君实生物合作开发toripalimab（特瑞普利单抗），其他公司也达成了类似的交易。
但此后，Pazdur博士态度却对比两年前AACR时已经发生180度转变。
而随着目前信达/礼来PD-1闯关结果浮出水面，未来国产创新药出海命运如何，新浪医药将持续关注。
附·信迪利单抗国内获批情况
目前，信迪利单抗已在中国获批四项适应症，包括：
1、用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 ;
2、联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC的一线治疗
3、联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗 ;
4、联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于肝细胞癌的一线治疗；
此外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。
参考资料：
一度医药：《面临被拒？礼来/信达生物PD-1抑制剂Tyvyt美国监管遭遇挫折》
医药笔记：《14比1：FDA专家委员会要求信达生物/礼来制药PD-1补充临床试验》
临床研究大汇：《14比1！打铁还得自身硬，被洋买办牵着鼻子跟FDA玩套路是自寻死路！》
生物药大时代《FDA咨询委员会14：1建议，不批准信达PD-1》
